Nederland blijktgenetisch alles behalve homogeen. Er zitten grote verschillen tussen Groningersen Friezen en tussen Limburgers en Hollanders. Maar hoe is dat ontstaan?
Het zorgde nogal voor wat heisa in 2007 toen prinses Maximaverklaarde dat de Nederlandse identiteit niet bestaat. Half Nederland, vooralhet politiek rechts georiënteerde deel, viel over haar heen. ‘Goedbedoeldepolitiekcorrecte prietpraat,’ noemde Geert Wilders van de PVV het. ‘Ze zit ernaast,’voegde Mirjam Sterk, woordvoerder immigratie van het CDA, toe.
Maar toch blijkt de toekomstige Koningin van Nederland meergelijk te hebben dan ze had kunnen vermoeden. De Nederlandse identiteit bestaatinderdaad niet. Tenminste, niet op genetisch gebied, zo blijkt uit de eersteanalyses van grootschalige Nederlandse DNA-studies. Er blijken behoorlijkegenetische verschillen binnen Nederland te zijn: Nijmegenaren zijn echt andersdan Hagenezen, en Amsterdammers lijken geenszins op mensen uit Limburg. En wehebben het dan niet over de instroming van migranten in de verschillendesteden. Uiteraard hebben die de afgelopen decennia  de genetische samenstelling van onzesamenleving veranderd, maar zelfs als wetenschappers in de DNA-studies alleenkijken naar autochtone Nederlanders dan zijn er grote verschillen te vinden.Sjoerd uit Bolsward die geboren is in een familie die al generaties lang inFriesland  woont, heeft dus daadwerkelijkander DNA dan Sjeng met rasechte Limburgse voorouders.
‘We zien daar pas echt de eerste tekenen van,’ zegt LudeFranke, statistisch geneticus aan het Universitair Medisch Centrum Groningen. ‘Langetijd was het bepalen van iemands DNA te duur om grootschalig op een cohortenmensen te doen. Nu het steeds goedkoper wordt, kunnen we eindelijk kijken hoedivers we nu eigenlijk zijn en hoe Nederland genetisch is opgebouwd.’
Op dit moment zijn er een paar studies die de genetica vanNederland in kaart proberen te brengen. De meeste verregaande daarvan is hetGroningse Genoom-van-Nederland-project, waarin van 750 grootouders, ouders enkinderen uit heel Nederland de DNA-volgorde wordt bepaalt. Bijzonder aan diestudie is dat van de deelnemers echt alle 3 miljard basenparen die onsgenetisch materiaal rijk is geanalyseerd geworden. De eerste resultaten hiervankomen pas eind dit jaar uit.
Daarnaast zijn er een paar onderzoeken waar niet naar hethele, maar naar een deel van het DNA gekeken wordt. LifeLines, een bevolkingsonderzoekin Noord-Nederland, is het verst onderweg. ‘ In het project kijken we naar 300.000variaties in het DNA,’ zegt Franke. ‘Dat is maar een fractie van het genoom,maar het maakt het project betaalbaar en de data behapbaar, waardoor we snelresultaat hebben. Op dit moment is er van 10.000 vrijwilligers een profielopgemaakt. Uiteindelijk doel is om daar 165.000 van te maken, 10 procent van detotale bevolking van Friesland, Drenthe en Groningen.’
Postcodes
De eerste resultaten, nog niet gepubliceerd, maken duidelijkdat we de gedachte die lang gemeengoed was, dat Nederland betrekkelijk homogeenis, achter ons moeten laten. ‘De voorlopige analyse laat duidelijke verschillenzien tussen inwoners van de drie provincies,’ zegt Franke.‘Sterker nog: toen ikde genetische profielen die nu voorhanden zijn over de postcodes van dedeelnemers heen legde, ontstond er een bijna perfect plaatje van de drienoordelijke provincies. Mensen trouwen blijkbaar zo sterk binnen hun eigengemeenschap, dat zelfs naast elkaar liggende gebieden zich genetisch van elkaarkunnen verwijderen. Op die manier ontstaan er allerlei genetische enclaves binneneen klein gebied, die onderling licht van elkaar verschillen.’
‘Die genetische verschillen tussen gemeenschappen zijn nietzwart-wit,’ legt Carolien de Kovel, statistisch geneticus aan het UMC Utrecht,uit. ‘Het betekent dus niet dat in de ene groep een bepaalde mutatie bij elkindividu aanwezig is, terwijl die in de andere groep volledig afwezig is. Hetgaat vooral om verschillen in het voorkomen van bepaalde mutaties. Het idee isdus dat sommige variaties in Friesland bij 15 procent van de inwoners aanwezig,terwijl maar 10 procent van de Groningers hem heeft. Zwart-wit verschillen zijnzeldzaam, omdat we allemaal afstammen van een zelfde groep oermensen, en omdat contactnatuurlijk nooit volledig afwezig is.’
Vooral tussen Friesland en Groningen is een harde genetischegrens zichtbaar. Zelfs tussen Noordoost-Friezen en West-Groningers, toch elkaarburen, zit een duidelijk verschil. ‘Dat zou kunnen komen door de taalbarrière:als Friezen en Groningers elkaar niet kunnen verstaan dan trouwen ze weinig metelkaar en groeien ze genetisch uit elkaar,’ oppert Franke. Martha Kist,genealoog bij het Fries geschiedkundig en letterkundig centrum Tresoar, isechter lichtelijk verbaasd over de gegevens: ‘Er is voor zover ik weet geenspecifiek onderzoek gedaan naar de huwelijksmobiliteit in dat gebied, maar weweten wel dat er vroeger regelmatig contact was in het grensgebied. De meestemensen konden elkaar wel verstaan omdat de dialecten op elkaar lijken,’ zegtze. ‘Het verschil tussen Groningen en Drenthe aan de ene kant en Friesland aande andere kant zou wel deels verklaard kunnen worden door de instroom vanDuitse genen die de oostelijke provincies in de 17^e eeuw hebbengehad. Er gingen destijds veel Duitse arbeiders aan de slag in deveenontginningen. Ook zou het natuurgebied het Lauwersmeer een barrière kunnenzijn geweest, maar dat geldt alleen voor het noordelijke gedeelte.’
Opvallend is dat er zelfs binnen Friesland verschillendegenetische entiteiten zichtbaar. Vooral in het noorden van de provincie, bovenLeeuwarden, zijn enclaves te vinden die genetisch erg afwijken van hun omgeving.Daar heeft Kist wel een verklaring voor: ‘Die gebieden leefden vroeger, maarook nu, betrekkelijk afgesloten van de rest van de wereld. Ze trouwen vaak inhun eigen gemeenschap.’
Ook de eerste resultaten uit andere delen van het land latenhetzelfde zien: Nederland is opvallend divers, met allemaal kleine genetischekernen. ‘Het is opmerkelijk dat de genetische gebieden in Nederland veelkleiner zijn dan bijvoorbeeld in Duitsland of Spanje, waar ook de eerstegegevens van binnendruppelen,’ zegt de Kovel. ‘Alsof er in de vroegere Duitseprinsdommen over langere afstand contact was dan hier. Misschien dat er inNederland meer rivieren en stromen zijn, die zich als barrières opwierpen en intergemeenschappelijketrouwerijen in de weg stonden. Vanwege de vooralsnog gebrekkige gegevens kunnenwe hier echter nog geen harde conclusies over uittrekken.’
Aanwijzingen dat de gemeenschappen inderdaad klein waren,zijn er wel. Bijvoorbeeld door te kijken naar de oprichting van gemeentes aanhet eind van de 18^e eeuw, toen de Bataafse Republiek, naar Fransvoorbeeld, zijn bestuur decentraliseerde.  De Nederlanders verdeelden hun land destijds in1151 kleine stukjes, die vaak maar een paar honderd inwoners per stuk hadden. Debasis van de genetische verscheidenheid mag dan de eeuwen eerder liggen, dekleine gemeente zouden zomaar een uitvloeisel kunnen zijn van de kleinegemeenschappen die Nederland al die tijd herbergde.   
Uiterlijk
Nu we er langzaam achterkomen dat er grote verschillenzitten tussen gemeenschappen binnen Nederland, betekent dat dan ook dat je datkunt zien? Zien mensen er in het noorden anders uit dan in het westen, of zijnze gevoeliger voor bepaalde ziektes? In het geval van de verschillen tussenGroningers en Friezen die Franke heeft gevonden, is dat nog niet bekend. Hijlegt uit hoe dat kan: ‘Het enige wat we tot nu toe gedaan hebben, is eenstatistische analyse van al die duizenden datapunten die uit deLifeLines-studie kwamen. Daarmee zie je dat er verschillen zijn, maar niet waarze zitten. We hebben daarom nog niet kunnen kijken in welke genen de variatiesvallen en dus ook niet of er functionele verschillen optreden.’
‘Als we dieper in de genetica van Nederland duiken, zullenwe in ieder geval een paar variaties tegen komen die we al kennen doorsimpelweg om ons heen te kijken. Zo is er een noord-zuidgradiënt wat betreftblauwe ogen, die terug te vinden is in de genen. En aangezien mensen in het noordengemiddeld langer zijn, zullen ook daar genetische verschillen voor te vindenzijn.’
Bovendien is van sommige ziektes bekend dat er bepaalde enclaveszijn in Nederland. Zo is de A455E-mutatie in het CFTR-gen verantwoordelijk voor11,1 procent van de gevallen van taaislijmziekte in Zeeland, terwijl wereldwijddie specifieke mutatie maar 0,1 procent van de gevallen verklaard. Er zijnzelfs aandoeningen waarvan bekend is dat de variatie zijn oorsprong heeft inNederland. Dertien procent van de mensen in Nederland met protein C deficiency - dat een verhoogde kans geeft op trombose – heeftbijvoorbeeld een specifieke mutatie die terug te leiden is op een gezamenlijkevoorouder in 1757.
Ook in een aantal strengreligieuze dorpen komen verstrekkendemutaties voor die voortkomen uit een vroegere bewoner die de genetischevariatie als eerste had. Zo zorgt een specifieke mutatie in het bekendeborstkankerveroorzakende gen BRCA1 voor een verhoogd voorkomen van de ziekte ineen katholieke enclave in West-Brabant, terwijl door een afwijking in hetBRCA2-gen een zelfde effect optreedt op het Zeeuwse Zuid-Beveland. Ook komt dezeer zeldzame maar dodelijke neurodegeneratieve ziekte van Batten relatief vaakvoor in Zeeland door een aldaar ontstane mutatie. Al dit soort vervelendemutaties hopen zich op in gemeenschappen omdat er binnen een zeer kleine groepwordt getrouwd.
‘De aanwezigheid en verspreiding van deze variaties kennenwe al, omdat de mutaties ernstige gevolgen hebben voor de dragers en dusopvallen. Er is daarom al veel onderzoek naar gedaan,’ stelt de Kovel. ‘Deverschillen tussen zulke gemeenschappen en hun omgeving zullen echter veelbreder zijn dan deze paar bekende variaties. Waarschijnlijk wijken de dorpengenetisch net zo af van omliggende gebieden als de Noord- Friese dorpen blijkente doen. Een verdere analyse van de genetische structuur van Nederland zal demeer subtiele verschillen blootleggen en zal ons leren over minder opzichtigeaandoeningen en kenmerken die specifiek in bepaalde gebieden voorkomen.’Misschien heeft Sjoerd uit Bolsward wel meer kans op hart- en vaatziektes danSjeng, of komt  depressiviteit vaker voorbij Limburgers dan bij Friezen.
De diepgaande kennis van de genetica van Nederland heeft zodirect klinisch nut. ‘In het geval van taaislijmziekte kan het van belang zijnom de mutatiefrequenties in een bepaald gebied te kennen, om zo bijvoorbeeld eventueledragers die kinderen willen, gerichter te kunnen onderzoeken,’ zegt Franke. ‘Hetblootleggen van andere klinisch relevante verschillen tussen gebieden binnen LifeLinesen GoNL zal hopelijk ook bijdragen aan snellere diagnostiek en betere behandeling.’
Lastig onderzoek
Nu klinkt dat allemaal leuk en interessant, die genetisch verschillenbinnen Nederland, maar voor onderzoekers kan het flink lastig zijn. Voor hen washet een stuk makkelijker geweest als de mensheid wat homogener was. ‘Al die verschillenzorgen voor ruis in genetische studies,’ zegt Franke. ‘Vooral bij genome wide association ­(GWA)-studies,de meest gebruikte manier om genen aan ziektes of aandoeningen te koppelen, ishet een probleem.’ In zo’n GWA-studie worden duizenden DNA-profielen naastelkaar gelegd om de genetische oorzaak van een ziekte te achterhalen. De Kovellegt uit: ‘Het verschil tussen twee willekeurige mensen bedraagt ongeveer 0,1procent van het totale DNA, dat zijn zo’n 3.000.000 basenparen. Om variaties tevinden die verantwoordelijk zijn voor een bepaalde ziekte zijn een paarpatiënten en net zoveel controles daarom niet afdoende: dan vind je duizendenverschillen die niks met de ziekte te maken hebben. Je moet dus grootschalighonderden genomen naast elkaar leggen en dan met statistische analyses op zoeknaar variaties die vaker voorkomen in de patiënten- dan in de controlepopulatie.’
Voor GWA-studies is het extreem belangrijk dat decontrolepopulatie dezelfde genetische achtergrond heeft als die van de patiënten.Is dat niet zo, dan pik je allemaal variaties op die het verschil tussen debeide groepen verklaren, maar die niks met de ziekte van doen hebben. Hoe meer verschillendegenetische enclaves er blijken te bestaan, hoe moeilijker het is om depopulaties op elkaar af te stemmen. Bovendien, zolang alle enclaves nog grotendeelsonbekend zijn, is het maar afwachten of er geen scheefgroei heeftplaatsgevonden tussen controle en patiënten.
‘Het is vooral een probleem als je op zoek bent naarvariaties die maar een paar procent bijdragen aan een ziekte, zoals vaak hetgeval is bij volksziektes zoals hart- en vaatziekten en vetzucht,’ zegt deKovel. ‘Mutaties die zwart-wit bepalen of iemand wel of niet een bepaaldeaandoening krijgt, pik je wel op, omdat het verschil tussen de controlepopulatieen de patiënten in zo’n geval veel groter is dan de paar procenten verschil vanbepaalde variaties tussen genetische enclaves. Het signaal komt dan ver bovende ruis uit.’ Niet geheel verrassend zijn de ‘makkelijke’ mutaties dan ook algrotendeels gevonden. Het gros van de huidige GWA-studies richt zich juist opcomplexe ziektes.
De mogelijke gevolgen van het bestaan van genetischeenclaves kwamen een paar jaar geleden aan het licht in een GWA-studie naarreuma op de Britse eilanden. In de studie ontdekten onderzoekers dat eenvariatie in het IRF4-gen correleerdemet een verhoogde kans op reuma (Nature,maart 2007). In latere studies, uitgevoerd in bijvoorbeeld Amerika, was hetverband echter niet terug te vinden (PLoSGenetics, januari 2008). Wat bleek: de variatie kwam door toevalligeselectie vaker voor in Ierland dan in Engeland, zonder dat dat effect had op degezondheid. Dat er in dit onderzoek per toeval meer reumapatiënten uit Ierlandwaren meegenomen, was genoeg om tot een foute conclusie te komen.   
Maar zulke subtiele genetische verschillen spelen dus zelfsbinnen een klein land als Nederland een rol. De Kovel ondervond dat aan denlijve. ‘Toen wij onlangs onderzoek wilden doen naar de genetische achtergrond vanreuma, kregen we patiëntenmateriaal van collega’s uit Amsterdam, Leiden enNijmegen. Voor de controlepopulatie wenden we ons naar onze Groningse collega’s,omdat zij die al voorhanden hadden,’ zegt ze. ‘Maar dat werkt dus niet, zoweten we nu. We vonden dan ook zoveel verschillen dat we begrepen dat die nietallemaal met onze ziekte te maken konden hebben: onze patiëntenpopulatie hadblijkbaar een afwijkende genetische opmaak dan de controlepopulatie.’ Het warende eerste aanwijzingen dat er zelfs op een klein gebied als Nederland verschillenzijn waar te nemen, en één van de aanleidingen voor het Genoom-van-Nederland -project.
Gelukkig zijn er wel statistische trucjes om fouteconclusies die ontstaan door de aanwezigheid van genetische verschillen tussengroepen mensen te voorkomen. ‘We beginnen meestal door simpelweg alle mensenmet een buitenlandse achternaam uit de analyse te verwijderen,’ zegt de Kovel.‘Vervolgens doen we een preanalyse waarbij we data van mensen van verschillendeachtergronden uit een internationale database halen en toevoegen aan onzegegevens: Afrikanen, Hindoestanen, Chinezen, enzovoort. Genetische profielendie dan volledig of deels binnen die groepen vallen, verwijderen we. Hoe meer wete weten komen over genetisch afwijkende gebieden, hoe beter we onze gegevenskunnen aanpassen.’ Franke voegt er nog een statische controlemogelijkheid aantoe: ‘Vaak vergelijken we ook alle datapunten van de controle met die van depatiënten. Als het aantal variaties dat afwijkend is, groter is dan wat je zouverwachten voor één ziekte, dan is dat ook een aanwijzing dat er wat aan dehand is.’
Maar zijn we niet te laat met alle kennis? We verhuizen naareen andere stad om te studeren en reizen de wereld rond. Mixen we niet zo erg,dat alle substructuren binnenkort verleden tijd zijn en dat al deze kennisoverbodig is? Volgens Franke is dat niet het geval: ‘Hoe kosmopolitisch we ookdenken te zijn: het gros van mensen trouwt nog steeds met hun buurman ofbuurvrouw.’
[Kader:] Het homogeneBelgië
In België is nog geen project van start vergelijkbaar methet genoom-van-Nederland. Wel is België erg ver in het analyseren van hetY-chromosoom, het mannelijk geslachtschromosoom. Die is opgedeeld in tientallenzogenaamde haplotypes, die terug te voeren zijn op de vroege evolutie van demens. Eventuele verschillen in haplotypevariatie tussen gebieden geven veelinformatie over in hoeverre gebieden met elkaar in contact zijn geweest, maarhet is niet mogelijk om de gevonden verschillen om te zetten in uiterlijkekenmerken of ziekterisicoverschillen. Daarvoor moet de rest van de DNA-volgordebepaald worden.
Maarten Larmuseau, postdoc forensische genetica aan deKatholieke Universiteit Leuven is een van de wetenschappers die kijkt naarhaplotypeverdeling. Een van de opvallendste van zijn vondsten is dat er - integenstelling tot Nederland - binnen België nauwelijks genetische enclaves tevinden zijn. ‘Over het hele land is de haplotypevariatie op dit moment ongeveerhetzelfde,’ zegt hij . ‘Dat komt doordat er sinds de industriële revolutie inde negentende eeuw ontzettend veel migratie binnen België heeft plaatsgevonden,die het land genetisch zo goed als gehomogeniseerd hebben. Zelfs tussen Vlaanderenen Wallonië is geen harde grens zichtbaar.’
Het Y-chromoom biedt echter de mogelijk om verder terug inde tijd te kijken. ‘Door haplotypedata naast stamboomgegevens te leggen, kunnenwe kijken hoe de verdeling in het verleden was.’ Larmuseau zocht mensen waarvanhun genealogie bekend is en die al eeuwenlang in hetzelfde gewest woonden, Hijverzamelde Walen en Vlamen uit verschillende gewesten, maar nam ookNederlanders uit Noord-Brabant mee in zijn analyse. ‘Zelfs hier vonden webinnen Vlaanderen eigenlijk geen verschil,’ zegt Larmusea. Wel is er eenverschil te zien tussen Walen en Vlamingen, maar ook destijds waren die niet hard(Forensic Science International, 2011).‘Je ziet voor sommige haplotypes een sterke gradiënt van noord naar zuid. Zoheeft bijna 40 procent van alle Noord-Brabanders het haplotype R-U106, terwijldat in het zuiden  maar zo’n 7 procentis.’
Maar nergens is een harde grens te vinden, ondanks dat ereen taalbarrière is. ‘Er heeft altijd een behoorlijke uitwisselingplaatsgevonden tussen Walen en Vlamingen,’ zegt Larmuseau, wijzend op zijn eigenFranse achternaam. ‘Tijdens de godsdienstoorlogen midden 16^e eeuwenkwamen bijvoorbeeld veel Franse boeren naar Vlaanderen om het daar beter tehebben, dat zorgde voor menging. Ook in Wallonië zijn veel mensen met eenVlaamse achternaam. Bovendien lijkt Waals Frans en Vlaams nog redelijk opelkaar, waardoor er nooit een grote barrière was. De culturele verschillen blijkenveel groter te zijn dan de genetische.’ Het enige significante verschil datLarmuseau vond was tussen Noord-Brabant en de vier Vlaamse gewesten. ‘Dieverschillen moeten zijn ontstaan na 1830, toen België onafhankelijk werd vanNederland. We weten dat er daarvoor regelmatig contact was.’
Naast de migratiestromen van de laatste eeuwen is een van debelangrijkste reden voor de homogeniteit van België het feit dat zo goed alshet hele land één godsdienst aanhangt: het katholicisme. Er ontstaan daardoorgeen godsdienstige enclaves waar bepaalde variaties zich opstapelen. De enigeuitzondering is het protestantse Korsele, in de Ardennen. Als gevolg van hetgebrek aan godsdienstdiversiteit zijn mutaties die hun oorsprong vinden inBelgië wel te vinden, maar beperken die zich niet tot een klein gebied. Voorbeeldenzijn mutaties in het LRKK2-gen, die een verhoogde kans geven op de ziekte vanParkinson (European Journal of Human Genetics, januari 2008)en een mutatie in hetPGRN-gen, die dementie tot gevolg heeft (Nature,augustus 2006).  Vlak na hun ontstaankomen ze uiteraard alleen dichtbij de bron voor, maar door de migratie en verrecontacten in Belgie, verspreiden ze zich snel door het land.